Δύο επισκοπές (Μυτιλήνης και Μήθυμνας), πληθώρα μεγάλων παλαιοχριστιανικών Βασιλικών (Αγίου Ανδρέα, Αφεντέλλη, Χαλινάδου, Υψηλομέτωπου, Τσεσμέδων, Αργάλων κ.α.), αμέτρητοι οικισμοί, σκόρπιοι παντού, πόλεις (Μυτιλήνη, Μόλυβος, Ερεσός, Καλλονή κ.α.) δείχνουν τη ζωή να συνεχίζεται στο νησί κατά την Πρώϊμη (325-642μχ) και Μεσοβυζαντινή (642μχ-1071μχ) περίοδο. Διάφορες επιδρομές (Σλάβοι, ΄Αβαροι, Σαρακηνοί) ταλαιπωρούν το νησί. Επίσης εδώ εξορίζονται διάφοροι επιφανείς του Βυζαντίου (Κουροπαλάτης Λέοντας κ.α.). Μεγάλα Κάστρα [Μυτιλήνης, Αυγερινού (Μόλυβου), Αγίων θεοδώρων (Άντισσα), Ερεσού, Κόρακα (Κλειούς)] και μικρότερα Καστρέλια (κοντά τριάντα στο νησί) ενισχυόμενα από Βίγλες (παρατηρητήρια) φυλάγουν τους κατοίκους που βρίσκουν εκεί μέσα καταφύγιο.

Το 1087μχ καταλαμβάνει το νησί ο Τζαχάς (εμίρης στη Σμύρνη).

Το 1204 (κατάληψη της Κων/πολης από τους Βενετούς) το νησί ανήκει στον Βαλδουίνο, αυτοκράτορα της Κων/πολης.

Το 1235 η Νίκαια ελέγχει το νησί.

Το 1304 ο Ρογήρος de Flor λεηλατεί τη Λέσβο.

Το 1335 ο Δομίνικος Cattaneo επιτίθεται στο νησί αλλά το ανακτά το 1336 ο Αυτοκράτορας Ανδρόνικος.

Η Λέσβος στη Βυζαντινή Περίοδο ανήκει στην Επαρχία Των Νήσων. Εκτός από τα άλλα κτίσματα διακρίνονται από αυτή την εποχή Μοναστήρια που η αρχή τους χάνεται στο χρόνο (Μονή Υψηλού, Μονή Λειμώνος και Μυρσίνης, Μετόχι Περιβολή, Μονή Κάτω Τρίτους κ.α.) ενώ άλλα είναι ερειπωμένα τελείως (Μοναστήρια Βουνού Λίβανος στη Φτερούντα, Κρυοκόπου κ.α.).